胆管癌是严重威胁我国人民生命健康的常见消化系统恶性肿瘤。由于其起病隐匿，多数患者首诊时已处于疾病进展期，失去手术机会，五年生存率不足10%。目前仍采取吉西他滨与顺铂的联合治疗为胆管癌标准治疗方案，生存期仅为11.7个月，而Ivosidenib（靶向IDH1突变）、Pemigatinib（靶向FGFR2融合/重排）等新型药物被证实对患者生存期改善有限。因此，进一步阐明胆管癌发生发展进程的关键靶点和调控机制，探索精准有效的干预策略，对改善胆管癌临床治疗现状具有重要意义。代谢重构与胆管癌恶性进展密切相关，但调控机制不明。申请者前期研究证实胆管癌细胞通过糖酵解及丝氨酸合成代谢，调控氧化还原平衡、促进核苷酸合成，为胆管癌增殖、侵袭、耐药等恶性生物学行为创造有利条件。RNA 表观遗传与肿瘤进展密切相关，其中m6A 修饰被认为与多种肿瘤代谢重构相关。然而，m6A修饰在胆管癌恶性进展的作用亟待研究，目前罕有m6A修饰与胆管癌的研究被发表，其机制亟待研究。

收集胆管癌组织标本样本及临床信息，验证METTL3及其调控基因作为分子标志物对胆管癌患者临床预后的预测价值；利用Merip-seq等多组学技术，明确METTL3在胆管癌中通过调控丝氨酸合成代谢促癌的具体分子机制；在胆管癌原位发生模型及类器官模型等不同层次上验证干预METTL3及其调控的丝氨酸合成代谢的新治疗策略的有效性。

m6A 甲基转移酶METTL3 在肝内胆管癌中明显高表达，提示胆管癌患者预后不良；METTL3 通过m6A 修饰影响Hippo/YAP通路关键基因Tead4 的表达水平，参与调控YAP 通路，上调肝内胆管癌丝氨酸合成代谢METTL3；通过调控丝氨酸合成代谢发挥促癌作用，靶向METTL3可有效干预胆管癌恶性进展。

高表达的METTL3可能是通过介导Tead4 mRNA上m6A修饰，维持其稳定并激活YAP信号通路，促进HK2和PSPH的转录，从而重塑胆管癌细胞的丝氨酸合成代谢，促进胆管癌的恶性进展。